ANJİYOJENEZ İNHİBİTÖRLERİ
  • Anjiyojenez; tümörün büyümesi, bölgesel veya uzak organlara sıçrama yeteneği ile ilişkili olan tümörün damarlanmasına verilen isimdir. Anjiyojenez, tümör hücreleri tarafından salgılanan bazı büyüme faktörlerinin aracılığı ile düzenlenmektedir. Anjiyojenez normalde az görülen bir olaydır. Vücutta fizyolojik anjiyojenez olarak isimlendirilen ve hastalıkla ilişkili olmayan anjiyojenez, adet döneminde ve hamilelikte görülmektedir. Tümör haricinde iltihabi olaylarda ve doku hasarının iyileşme döneminde de görülebilmektedir. Tümör dokusunda ise yukarıda bahsedilen durumlardan daha belirgin anjiyojenez görülmektedir.

  • 2 mm3 hacimdeki tümörler beslenebilmek için anjiyojeneze ihtiyaç duymaktadırlar. Bu büyüklüğe erişen kanserlerin damarlanma sürecinin başlaması nedeni ile teorik olarak damara geçip başka organlara sıçrama (metastaz yapma) olasılığı bulunmaktadır.

  • Meme, kalınbarsak, melanom, mide ve küçük hücreli dışı akciğer kanserinde anjiyojenezin, hastalığın seyri üzerine etkisi olduğu gösterilmiştir.

  • Bevacuzimab isimli molekül, tümörün anjiyojenezisini uyararak damarlanmasını arttıran büyüme faktörlerinin (VEGF) etkisini engelleyerek, tümörün damarlanmasını ve sonuç olarak beslenmesini bozmaktadır. Yapılan çalışmalarda kemoterapi ilaçları ile birlikte kullanılmalarının, tek başına kullanılmasına göre daha etkili olduğu gösterilmiştir. Kemoterapi ilaçları ile birlikte kullanılmaları ve fazla sayıda tümör gruplarına etkili olabilmeleri nedeni ile avantajlıdırlar.

  • Bevacuzimab ile kemoterapinin (IFL şeması) birlikte kullanıldığı ileri evre kalınbarsak kanserli hastalarda, sadece kemoterapi alan hastalara göre sağkalımın ve yanıt oranlarının belirgin şekilde daha iyi olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmanın sonucunda bevacuzimab isimli anjiyojenez inhibitörü, kalınbarsak kanserli hastaların ilk hat tedavisinde kemoterapi ile birlikte kullanma koşulu ile ruhsatlandırılmıştır. Bu ruhsatlandırma ülkemiz için de geçerli olup, ileri evre kalınbarsak kanserinin ilk seçenek tedavisinde Sağlık Bakanlığı tarafından kullanılması onaylanmıştır.

  • Yeni faz 3 çalışmada ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinin başlangıç tedavisi olarak paclitaxel/carboplatin kombinasyonuna bevacuzimab eklenmesinin, sadece kemoterapi alan hastalara göre istatistik olarak anlamlı sağkalım ve etkinlik yararı sağladığı gösterilmiştir. Bu çalışmada, skuamöz hücreli akciğer kanserinin kemoterapi ve bevacuzimab ile tedavisi esnasında ölümcül olabilen akciğer kanamalarının görülmesi nedeni ile skuamöz hücreli tiplerde kullanılmamaktadır.

  • Başka bir faz 3 çalışmada ise daha önceden tedavi almamış ileri evre meme kanserli hastalar paclitaxel ile paclitaxel + bevacuzimab kollarına ayrılmış ve kombinasyon kolunun sonuçları daha iyi bulunmuştur.

  • Bu son iki çalışmanın sonuçlarının olumlu olması nedeni ile ileri evre meme kanserinin ve ileri evre skuamöz hücreli olmayan küçük hücreli dışı akciğer kanserinin tedavisinde kemoterapi ile beraber kullanılması için onay alabileceği düşünülmektedir.

  • Bevacuzimab tedavisinin en önemli yan etkileri tansiyon yüksekliği, idrarda protein çıkması, damar tıkanıklığı ve pıhtı atması (tromboemboli), kanama, nörolojik veya kalp sistemine ilişkin yakınmaların ortaya çıkmasıdır.

  • SU11248 isimli anjiyojenez inhibitörü kullanılan böbrek kanserlerinde ve imatinib isimli ilaca yanıt vermeyen gastrointestinal stromal tümörlü hastalarda olumlu sonuçlar alınması nedeni ile bu hastaların tedavisinde adı geçen ilacın ruhsat alması beklenmektedir.
Kaynaklar:
    1. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350: 2335-2342.
    2. Interim analysis of phase III trial shows Avastin plus chemotherapy extends survival of patients with first-line non-squamous, non-small cell lung cancer [press release]. South San Francisco, Calif, and Basel, Switzerland: Genentech and Roche. March 14, 2005. Available at: http://www.gene.com/gene/news/pressreleases/ display.do?method=detail&id=8207.
    3. E200 Trial; A randomized phase II/III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacuzimab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast ancer. American Society of Clinical Oncology meeting, May 16, 2005.
EGFR İNHİBİTÖRLERİ
  • 'Epidermal Growth Factor' olarak isimlendirilen büyüme faktörü, normal dokularda bulunmakta ve fizyolojik işlevlerin idamesinde ve düzenlenmesinde önemli rol oynamaktadır. Fakat, çalışmalarda çeşitli kanserlerde, kanser hücreleri tarafından hücre yüzeyinde bulunan ve EGFR ismi verilen reseptörlerinin sayısının anormal arttığı ve büyüme faktörünün bağlanması ile veya reseptörün kendi kendini uyarması nedeni ile hücrede kontrolsüz büyümeyi başlatan sürecin geliştiği gösterilmiştir.

  • Baş- boyun, akciğer, kalınbarsak, pankreas, meme, yumurtalık, mesane, böbrek ve glioma gibi kanserlerde EGFR ile başlayan yolağın aşırı aktivite gösterdiği gözlenmektedir. Sonuçta aşırı sinyalizasyonla çoğalma, anjiyojenezis, invazyon, metastaz ve hücre ölümünün engellenmesi ile sonuçlanan tümör gelişme süreci başlamaktadır.

  • EGFR yolağının aktivasyonunun engellenmesi ile bazı kanserlerde oldukça iyi sayılabilecek sonuçlar elde edilmiştir. Günümüzde kullanılan EGFR inhibitörleri, reseptörün hücre dışındaki bölümüne bağlanan monoklonal antikorlar (örn: Cetuximab) ile hücreiçindeki bölgeye bağalanan küçük moleküllü ilaçlar (örn: Erlotinib) olarak ayrılmaktadır.

  • Erlotinib
    Ağız yoluyla kullanılmaktadır. EGFR' nün iç yüzündeki bağlanma bölgesine bağlanarak reseptörün aktive olmasını engeller. Böylece tümör çoğalması, anjiyojenezis, invazyon ve metastaz gelişmesi gibi kanser süreçleri baskılanır. Yapılan çalışmalarda, Erlotinib' in en az bir platin içeren tedavi almasına rağmen hastalığı ilerleyen küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda yanıt ve sağkalım yararı sağladığı gösterilmiştir. Sağkalım avantajının gösterilmesi sonrası Kasım 2004 tarihinde tam FDA onayı almıştır. Erlotinib' in yıkılması, sigara içenlerde % 24 daha fazladır. Sigara içenlerde doz ayarlanması yapılmamakla birlikte hastanın sigara içmemesi önerilmektedir. Gıdalarla alınması emilimi arttırmaktadır. Erlotinib ile en sık görülen yan etkiler; döküntü, ishal, iştahsızlık, yorgunluk, nefes darlığı, bulantı ve kusmadır.

    Adenokanser alt tiplerinde, bronkoalveolar kanserde, kadınlarda, Uzakdoğulularda ve hiç sigara içmemiş hastalarda tedavi ile elde edilen yanı oranları daha iyidir. Erlotinib' in kemoterapi ile birlikte kullanılmasının ek bir yarar sağlamadığının gösrterilmesi nedeni ile tek başına kullanılmaktadır.

  • Cetuximab:
    EGFR' nün hücre dış yüzündeki bölümüne karşı geliştirilmiş monoklonal antikordur. EGFR' ne bağlanarak, bu bölgeye büyüme faktörlerinin bağlanması engellenir. Böylece hücrenin anormal çoğalmasına ve saldırgan karakter kazanmasına neden olan olayların başlanması engellenir. Damar yoluyla uygulanmaktadır.

    Irinotecane isimli kemoterapi ilacına yanıt vermeyen ileri evre kalınbarsak kanserli hastalarda, adı geçen ilaçla birlikte kullanıldığında yanıt ve sağkalım yararı sağladığının gösterilmesi nedeni ile onay almıştır. Adjuvan tedavide, irinotecane' a yanıt vermeyen ileri evre kalınbarsak kanserli hastalarda oxaliplatin isimli ilaçla birlikte veya bir diğer yeni ajan olan bevacuzimab ile birlikte kullanılması ile ilişkili araştırmalar devam etmektedir.

    En önemli yan etkisi alerjik reaksiyon ve döküntüdür. Hastalarda raş ismi verilen döküntünün olması, tedavi yanıtının habercisidir.
Kaynaklar:
    1. Perez-Soler R, Chachoua A, Hammond LA, et al. Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004;22:3238-3247.
    2. Herbst R, Prager D, Hermann R, et al. TRIBUTE-a phase III trial of erlotinib HCl (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel (CP) chemotherapy in advanced non-smallcell lung cancer (NSCLC) [abstract]. Presented at: 40th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 5-8, 2004; New Orleans, La. Abstract 7011.
    3. Miller VA, Herbst R, Prager D, et al. Long survival of never smoking non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) treated with erlotinib HCl (OSI-774) and chemotherapy: sub-group analysis of TRIBUTE [abstract]. Presented at: 40th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 5-8, 2004; New Orleans, La. Abstract 7061.
    4. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, et al. Results of a phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined with cisplatin and gemcitabine (GC) chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) [abstract]. Presented at: 40th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 5-8, 2004; New Orleans, La. Abstract 7010.
    5. Shepherd FA, Pereira J, Ciuleanu TE, et al. A randomized placebo-controlled trial of erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) following failure of 1st line or 2nd line chemotherapy. A National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) trial [abstract]. Presented at: 40th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 5-8, 2004; New Orleans, La. Abstract 7022.
    6. Phase II study of cetuximab in combination with oxaliplatin/ 5-fluorouracil (5-FU)/folinic acid (FA) (FOLFOX-4) in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (CRC) expressing epidermal growth factor receptor (EGFR). Preliminary results. Presented at: 40th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 5-8, 2004; New Orleans, La. Abstract 3512.
    7. Erbitux [package insert]. Branchburg,NJ: ImClone Systems/Bristol-Myers Squibb; 2004. Rougier P, Raoul JL,Van Laethem JL, et al. Cetuximab + FOLFIRI as first-line treatment for metastatic colorectal cancer. Presented at: 40th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 5-8, 2004;New Orleans, La. Abstract 3513.
    8. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab (C225) alone or in combination with irinotecan (CPT-11) in patients with epidermal growth factor (EGFR) positive, irinotecan refractory metastatic colorectal cancer (MCRC). Presented at: 39th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 31-June 3, 2003; Chicago, Ill. Abstract 1012.